Escritor y guionista de historietas. Se gradúa de geólogo y trabaja en minería al tiempo que escribe cuentos infantiles y relatos de aventuras.
Publica en las revistas Misterix, Hora Cero, Frontera, entre otras. Sus personajes más conocidos son el Sargento Kirk, Bull Rocket, Ernie Pike, Sherlock Time y Mort Cynder. Pero es sin dudas El Eternauta la creación que le da un lugar entre los maestros de la historieta y que le permite superar ampliamente el género. El Eternauta aparece por primera vez en 1957, en la revista Hora Cero Semanal con dibujos de Francisco Solano López. Más tarde modifica algunos detalles del guión y la publica en el semanario de actualidad Gente con dibujos de Alberto Breccia, pero por problemas con la editorial, Oesterheld es obligado a terminar la historia en tres entregas, transformándola en un resumen de la historia original. En la década del setenta aparece la segunda parte en la revista Skorpio, otra vez dibujada por Solano López.
A principios de la década del setenta Oesterheld se incorpora a la organización Montoneros. El 27 de abril de 1977, durante la dictadura militar, es secuestrado en La Plata. Detenido en Campo de Mayo y en una cárcel clandestina de La Tablada, se cree que es asesinado en Mercedes en 1978.
Sus cuatro hijas también están desaparecidas.